A origem da síndrome seria um gen com transmissão autossômica, penetrância completa, que promove uma fusão precoce de várias suturas, hipoplasia do terço médio da face, hiperteleorbitismo, exorbitismo, ptose palpebral, palato arqueado, nariz curto, baixa estatura, criptorquidismo (quando o testículo não desce) e anomalias renais. O crânio assume formas características com fronte inclinada posteriormente. Apresenta sindactilia envolvendo partes moles dos dedos indicador e médio. A síndrome foi descrita em 1931 por Saethre e em 1032 por Chotzen.

A síndrome de Saethre-Chotzen é causada exclusivamente por mutações no gene TWIST, localizado no cromossomo 10. As mutações podem ser pontuais ou resultar da deleção completa do gene. Em uma pequena proporção dos pacientes, a causa molecular é um rearranjo cromossômico (translocação ou inversão) envolvendo o gene TWIST. A síndrome de Saethre-Chotzen apresenta padrão de herança autossômico dominante, ou seja, uma pessoa afetada tem 50% de risco de transmitir a doença a seus filhos.